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吞噬？自噬？来看看 LC3 相关吞噬作用！
22810 人阅读发布时间：2018-05-23 09:51
吞噬？自噬？来看看 LC3 相关吞噬作用！
Phagocytosis or autophagy？Let's see LC3-associated phagocytosis!
吞噬作用和细胞自噬作用是两种非常古老且保守的过程，对细胞摄取营养物质和清除病原微生物均非常重要。
吞噬作用（Phagocytosis）是细胞表面模式识别受体识别并结合微生物表面的病原相关分子模式后，激活胞内级联反应、骨架重排，将病原体内吞形成吞噬泡，与细胞中的早期内体及晚期内体融合形成成熟的吞噬泡，最终与溶酶体融合消化降解吞入的微生物的过程[1]。
细胞自噬（Autophagy）是细胞维持自身稳态的经典过程，是一种分解代谢的细胞生存机制，在营养缺乏过程中被激活，包括降解和回收不必要的或功能异常的组分。双层膜的自噬泡可包裹胞内受损的细胞器、无用的蛋白复合物及入侵的病原体，并和溶酶体融合，降解其内容物[2]。自噬机制的蛋白常与病原体相互作用，比如沙门氏菌、李斯特氏菌、烟曲霉菌和福氏志贺氏菌，并起到隔离和降解入侵生物的作用。
LC3 相关的吞噬作用（LC3-associated phagocytosis, LAP），是近几年研究发现的一种特殊的吞噬作用，是一种非典型性自噬作用。LAP 作用机制如下图，LAP 通过细胞表面特异性受体如 TLR2, FcyRs，TIM-4 或 Dectin-1 募集而启动。病原体通过受体媒介吞噬作用内在化，由单层膜包裹起来。NADPH 氧化酶的募集催生 reactive oxygen species（ROS）产物。ROS 的产生导致 LC3 与吞噬体膜快速脂化，形成新的吞噬体称为 LAPosome，通过与溶酶体融合成熟后降解病原体[3]。
Phagocytosis or autophagy？Let's see LC3-associated phagocytosis!
吞噬作用和细胞自噬作用是两种非常古老且保守的过程，对细胞摄取营养物质和清除病原微生物均非常重要。
吞噬作用（Phagocytosis）是细胞表面模式识别受体识别并结合微生物表面的病原相关分子模式后，激活胞内级联反应、骨架重排，将病原体内吞形成吞噬泡，与细胞中的早期内体及晚期内体融合形成成熟的吞噬泡，最终与溶酶体融合消化降解吞入的微生物的过程[1]。
细胞自噬（Autophagy）是细胞维持自身稳态的经典过程，是一种分解代谢的细胞生存机制，在营养缺乏过程中被激活，包括降解和回收不必要的或功能异常的组分。双层膜的自噬泡可包裹胞内受损的细胞器、无用的蛋白复合物及入侵的病原体，并和溶酶体融合，降解其内容物[2]。自噬机制的蛋白常与病原体相互作用，比如沙门氏菌、李斯特氏菌、烟曲霉菌和福氏志贺氏菌，并起到隔离和降解入侵生物的作用。
LC3 相关的吞噬作用（LC3-associated phagocytosis, LAP），是近几年研究发现的一种特殊的吞噬作用，是一种非典型性自噬作用。LAP 作用机制如下图，LAP 通过细胞表面特异性受体如 TLR2, FcyRs，TIM-4 或 Dectin-1 募集而启动。病原体通过受体媒介吞噬作用内在化，由单层膜包裹起来。NADPH 氧化酶的募集催生 reactive oxygen species（ROS）产物。ROS 的产生导致 LC3 与吞噬体膜快速脂化，形成新的吞噬体称为 LAPosome，通过与溶酶体融合成熟后降解病原体[3]。
LAP 作用机制
有相关研究已阐明，LAP 的主要功能是增强天然免疫细胞杀灭病原体的能力，主要表现为三个方面：一是促进吞噬泡和溶酶体的融合，从而加速吞噬溶酶体的成熟；二是 LAP 可能将吞噬泡中的病原体运送到其模式识别受体使其更高效的被识别和杀灭；三是 LAP 更有利于发生 MHC Ⅱ 类分子抗原递呈，提高适应性免疫反应的效率[4]。
发表在 Nature 杂志的一篇题为《Molecular characterization of LC3-associated phagocytosis reveals distinct roles for Rubicon, NOX2 and autophagy proteins》的论文中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们详细介绍了 LAP 作用中 Rubicon、NOX2、和自噬蛋白的不同功能。LC3 是最常见的监测自噬相关蛋白，其脂化形式 LC3-II，在典型自噬中存在于自噬体。LAP 是一种通过募集吞噬作用的部分细胞表面受体颗粒（如 TLR1/2，TLR2/6，TLR4，TIM4 和 Fc R）而触发的过程，LAP 作用的特点是在单层膜的吞噬泡上发现了 LC3 的存在，该过程被激活后 LC3 被招募至吞噬体，加速吞噬泡的成熟，促进吞噬泡与溶酶体的融合以及抗原呈递作用，提高机体的天然免疫及适应性免疫反应的效率。
研究中作者证明了 LAP 和自噬在功能上和机理上是截然不同的过程。自噬体是一个双层膜结构，LAP 参与吞噬体（LAPosome）由单层膜组成。LAP 和细胞自噬过程拥有很多相似之处，二者共用许多蛋白包括 Beclin-1、Atg3、Atg5 和 Atg7 等，但在分子机制和特异性方面，LAP 与典型自噬存在明显差异，LAP 形成的吞噬泡是单层膜，不需要起始复合物（包括 ULK1/2、FIP2000 和 Atg13）的参与，值得注意的是，Rubicon 在细胞自噬过程中是非必要的蛋白，甚至具有抑制作用，但是它对 LAP 的发生必不可少，因为 LC3 的募集需要 Rubicon 稳定 NOX2 复合物催化产生的 ROS 的参与和持续将 PI(3)P 固定在吞噬泡上的功能，这对脂化的 LC3II 稳定结合在吞噬泡上非常重要。另外，Class III PI(3)K-相关蛋白、NADPH 氧化酶 2（NADPH oxidase 2，NOX2）复合物对 LAP 是必须的。
作者在研究中发现，LAP 与自噬类似，需要 ATG5 - 12 -16L 和 LC3-PE 结合系统的活性，LC3-II 在 LAP 参与吞噬体（LAP-engaged phagosome，LAPosomes）上的存在对溶酶体融合和成熟至关重要。这些观察结果为 LC3-II 在 LAPosomes 中的作用提供了深入的证据，表明 LC3-II 是在成熟过程中的活跃分子。研究中作者发现烟曲霉菌的清除是通过 LAP，而非由典型自噬完成，存在 LAP 缺陷的动物会增加病理炎症，促炎性细胞因子，以及体内的真菌感染负担。慢性肉芽肿病（CGD）是一种先天生 NOX2 复合物的编码基因缺陷病，该病患者机体内 LAP 过程缺陷，值得注意的是，NOX2 复合物缺陷（需要 LAP）的 CGD 患者经常受到曲霉菌病的困扰。这些意味着与 CGD 有关的炎症、肉芽肿和感染易感性可能有部分原因是由 LAP 缺陷引起。自噬机制中的缺陷与宿主防御异常、炎症性疾病和年龄相关的疾病有关。作者在文章中指出，在 LAP 与自噬的差异方面的分子机制特征，将会为自噬机制相关的病理检测提供新的思路。
研究中用到的 Bioss 抗体和其他公司产品对应的 Bioss 抗体产品列表：
有相关研究已阐明，LAP 的主要功能是增强天然免疫细胞杀灭病原体的能力，主要表现为三个方面：一是促进吞噬泡和溶酶体的融合，从而加速吞噬溶酶体的成熟；二是 LAP 可能将吞噬泡中的病原体运送到其模式识别受体使其更高效的被识别和杀灭；三是 LAP 更有利于发生 MHC Ⅱ 类分子抗原递呈，提高适应性免疫反应的效率[4]。
发表在 Nature 杂志的一篇题为《Molecular characterization of LC3-associated phagocytosis reveals distinct roles for Rubicon, NOX2 and autophagy proteins》的论文中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们详细介绍了 LAP 作用中 Rubicon、NOX2、和自噬蛋白的不同功能。LC3 是最常见的监测自噬相关蛋白，其脂化形式 LC3-II，在典型自噬中存在于自噬体。LAP 是一种通过募集吞噬作用的部分细胞表面受体颗粒（如 TLR1/2，TLR2/6，TLR4，TIM4 和 Fc R）而触发的过程，LAP 作用的特点是在单层膜的吞噬泡上发现了 LC3 的存在，该过程被激活后 LC3 被招募至吞噬体，加速吞噬泡的成熟，促进吞噬泡与溶酶体的融合以及抗原呈递作用，提高机体的天然免疫及适应性免疫反应的效率。
研究中作者证明了 LAP 和自噬在功能上和机理上是截然不同的过程。自噬体是一个双层膜结构，LAP 参与吞噬体（LAPosome）由单层膜组成。LAP 和细胞自噬过程拥有很多相似之处，二者共用许多蛋白包括 Beclin-1、Atg3、Atg5 和 Atg7 等，但在分子机制和特异性方面，LAP 与典型自噬存在明显差异，LAP 形成的吞噬泡是单层膜，不需要起始复合物（包括 ULK1/2、FIP2000 和 Atg13）的参与，值得注意的是，Rubicon 在细胞自噬过程中是非必要的蛋白，甚至具有抑制作用，但是它对 LAP 的发生必不可少，因为 LC3 的募集需要 Rubicon 稳定 NOX2 复合物催化产生的 ROS 的参与和持续将 PI(3)P 固定在吞噬泡上的功能，这对脂化的 LC3II 稳定结合在吞噬泡上非常重要。另外，Class III PI(3)K-相关蛋白、NADPH 氧化酶 2（NADPH oxidase 2，NOX2）复合物对 LAP 是必须的。
作者在研究中发现，LAP 与自噬类似，需要 ATG5 - 12 -16L 和 LC3-PE 结合系统的活性，LC3-II 在 LAP 参与吞噬体（LAP-engaged phagosome，LAPosomes）上的存在对溶酶体融合和成熟至关重要。这些观察结果为 LC3-II 在 LAPosomes 中的作用提供了深入的证据，表明 LC3-II 是在成熟过程中的活跃分子。研究中作者发现烟曲霉菌的清除是通过 LAP，而非由典型自噬完成，存在 LAP 缺陷的动物会增加病理炎症，促炎性细胞因子，以及体内的真菌感染负担。慢性肉芽肿病（CGD）是一种先天生 NOX2 复合物的编码基因缺陷病，该病患者机体内 LAP 过程缺陷，值得注意的是，NOX2 复合物缺陷（需要 LAP）的 CGD 患者经常受到曲霉菌病的困扰。这些意味着与 CGD 有关的炎症、肉芽肿和感染易感性可能有部分原因是由 LAP 缺陷引起。自噬机制中的缺陷与宿主防御异常、炎症性疾病和年龄相关的疾病有关。作者在文章中指出，在 LAP 与自噬的差异方面的分子机制特征，将会为自噬机制相关的病理检测提供新的思路。
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Bioss 将继续跟进此项工作，致力于提供最优品质的抗体及其服务，以更优质的服务与产品竭诚为您的科研保驾护航。
参考文献
[1] LC3-associated phagocytosis: a crucial mechanism for antifungal host defence against Aspergillus fumigatus.
[2] LC3-Associated Phagocytosis (LAP): Connections with Host Autophagy.
[3] LC3-associated phagocytosis in microbial pathogenesis
[4] LC3-associated phagocytosis.
Bioss 将继续跟进此项工作，致力于提供最优品质的抗体及其服务，以更优质的服务与产品竭诚为您的科研保驾护航。
参考文献
[1] LC3-associated phagocytosis: a crucial mechanism for antifungal host defence against Aspergillus fumigatus.
[2] LC3-Associated Phagocytosis (LAP): Connections with Host Autophagy.
[3] LC3-associated phagocytosis in microbial pathogenesis
[4] LC3-associated phagocytosis.