阿尔兹海默症经典/新兴标志物及热门研究靶点抗体推荐

前言

       阿尔茨海默症 (Alzheimer’s Disease, AD) 是一种隐匿、缓慢的神经退行性疾病，是老年失智症中最为常见的一种，据估计约占总失智病例的60%—80%^[1]。短期记忆障碍是AD最常见的早期症状，其标志性的病理特征是大脑神经元外部淀粉样斑块沉积和神经元内部tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结。随病程的发展，患者逐渐丧失沟通能力、判断力、方向感和生活的自理能力，最终失去语言功能、活动能力和吞咽能力^[1]。

       AD生物标志物水平的改变常发生于前临床期。除影像学检查外，脑脊液 (Cerebrospinal Fluid, CSF) 生化分析也是 AD 筛查的常用手段^[1]。临床研究中积累的数据显示，阿尔茨海默病(AD) 脑脊液(CSF) 生物标志物淀粉样β(Aβ42)、总tau(T-tau)和磷酸化tau(P-tau)，是反映AD病理生理学的关键因素^[2]，相当多AD患者CSF检查可发现Aβ42的含量下降，而总tau和磷酸化tau (p-tau) 含量上升^[3,4]。

      CSF神经丝轻链蛋白 (Neurofilament Light-chain, NF-L) 是一种新兴的生物标志物。NF-L在生理条件下分布于神经细胞内部。因此，释放到CSF中NF-L的异常增加被认为可以用来指示所有原因造成的神经细胞变性^[3,4]。

         BDNF 是一种关键的神经营养分子，已被证明可增强突触可塑性并改善学习和记忆。在AD的背景下，BDNF耗竭与tau磷酸化、Aβ积累、神经炎症和神经元凋亡有关。随着疾病的进展，AD患者的大脑，血液和脑脊液(CSF) 中的BDNF水平降低。此外，较高的血清BDNF水平与AD患者认知功能的改善相关。这些发现引起了人们对BDNF作为AD诊断或治疗的潜在生物标志物的兴趣^[5]。

       AD7c-NTP作为一种潜在的 AD（阿尔兹海默病 ） 生物标志物，其在 AD早期的皮质神经元、脑组织、脑脊液和尿液中出现聚集或升高，与痴呆的严重程度呈正相关，对 AD的诊断具有较高的灵敏度和特异度；其中尿液 AD7c-NTP检测的无创、成本低、易获取等特点使临床大规模推 广 实 施 更 加 方 便。AD7c-NTP 与tau 蛋白、Ａβ蛋白等生物标志物联用具备较大的临床应用优势，但目前有关 AD7c-NTP在 AD 退行性变中的作用机制及其生理病理功能尚不明确，且无完善的生物标志物定量检测手段及明确的临界值范围，这是未 来 实 现AD早期诊断的突破口^[6]。

          β-位点淀粉样前体蛋白(APP) 切割酶1(BACE1) 是一种I型跨膜天冬氨酸蛋白酶，在大脑中广泛表达，特别是在神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中。在人AD脑提取物中发现了高浓度高酶活性的BACE1（可能反映了基因表达水平）。此外，在转基因AD小鼠模型和AD病人脑中，在靠近Aβ 斑块的神经炎性营养不良中也发现了相对较大的BACE1积累^[7]。  

参考文献

[1] Alzheimer’s Association. 2020 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement, 2020,16(3):391-460.

[2] Blennow K., Zetterberg H., et al. Biomarkers for Alzheimer's disease: current status and prospects for the future. J Intern Med. 2018 Dec;284(6):643-663.

[3] Bridel C., van Wieringen W.N., Zetterberg H., et al. Diagnostic Value of Cerebrospinal Fluid Neurofilament Light Protein in Neurology: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol,2019;17(7).

[4] Mielke M.M., Syrjanen J.A., Blennow, K., Zetterberg H., Vemuri P., et al. Plasma and CSF neurofilament light: Relation to longitudinal neuroimaging and cognitive measures. Neurology, 2019;93:252-260.

[5]Gao L., et al. Brain-derived neurotrophic factor in Alzheimer’s disease and its pharmaceutical potential. Transl Neurodegener. 2022; 11: 4.

[6]Zhang J Jr., et al. A literature review of AD7c-ntp as a biomarker for Alzheimer's disease. Ann Indian Acad Neurol. 2013 Jul;16(3):307-9.

[7]Hampel H., et al. β-Secretase1 biological markers for Alzheimer's disease: state-of-art of validation and qualification. Alzheimers Res Ther. 2020 Oct 16;12(1):130.